由贾斯廷·杰克逊，医学快讯
致谢: 细胞代谢 (2024). DOI: 10.1016/j.cmet.2024.09.012
罗格斯大学罗伯特·伍德·约翰逊医学院及其合作机构发现，营养过剩通过增加交感神经系统（SNS）的活动导致胰岛素抵抗和代谢紊乱。研究表明，减少SNS活动可以防止高脂饮食引起的胰岛素抵抗，这为肥胖如何导致胰岛素抵抗提供了新的理解。
肥胖主要通过诱导胰岛素抵抗导致2型糖尿病和代谢疾病。受损的细胞胰岛素信号传导是最被理解的机制，但它并不总是伴随胰岛素作用的受损，这表明必须涉及其他因素。
SNS在肥胖中的作用是复杂且有些争议的。之前的研究报告显示肥胖人群中SNS活动既有增加也有减少。
过度营养已知会迅速增加血浆去甲肾上腺素（NE）水平，表明交感神经系统（SNS）的过度激活。直接测量SNS活动的方法，如神经记录和NE周转，通常在肥胖中报告SNS活动增加。
相比之下，专注于肾上腺素信号通路的研究有时报告减少的儿茶酚胺反应，这被解读为交感神经系统活动的降低。
这种差异可能是由于慢性交感神经过度激活导致的儿茶酚胺耐受性的发展，从而导致尽管去甲肾上腺素水平升高，但生理反应减弱。
在一项题为"过度营养通过增加交感神经系统活动导致胰岛素抵抗和代谢紊乱"的研究中，发表在 Cell Metabolism，研究人员调查了关于肥胖中SNS活动的相互矛盾的报告。
研究人员利用了一种具有诱导性和外周限制性缺失的酪氨酸羟化酶基因的小鼠模型（THΔper小鼠）。酪氨酸羟化酶是合成儿茶酚胺（包括去甲肾上腺素）的必需酶。通过在外周组织中选择性地删除它，同时保持中枢神经系统的儿茶酚胺水平，该模型允许研究孤立的外周交感神经系统活动，而不影响中枢去甲肾上腺素的功能。
THΔper 小鼠和野生型同窝鼠被喂以常规饲料或 高脂饮食 (HFD)，持续不同的时间，以模拟短期和长期的过度营养。
短期过度营养
喂食高脂饮食（HFD）3到10天的野生型小鼠相比于喂食常规饲料的小鼠，表现出体脂增加、葡萄糖耐受性受损和胰岛素敏感性下降。
尽管胰岛素水平升高，这些小鼠的空腹和进食后的血糖水平更高。在高脂饮食喂养的小鼠中，细胞胰岛素信号传导保持完整，这表明尽管胰岛素信号通路正常，胰岛素抵抗仍然发生。
HFD喂养的野生型小鼠血浆NE水平升高，表明交感神经系统活动增加。胰岛素抑制白色脂肪组织中激素敏感性脂肪酶活化的能力受损，导致脂解增加和血浆甘油水平升高。
THΔper 小鼠在高脂饮食（HFD）喂养达 14 天时，免受野生型小鼠所观察到的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗的影响。它们维持了正常的空腹葡萄糖水平，并在葡萄糖耐受性测试中表现出改善。
胰岛素信号通路在THΔper小鼠和野生型小鼠之间保持相似。THΔper小鼠的胰岛素敏感性改善与细胞胰岛素信号的任何变化无关。
THΔper 小鼠在外周组织中表现出 NE 水平减少超过 90%，而脑部 NE 水平没有显著变化。它们表现出降低的血浆甘油水平，并改善了胰岛素介导的对激素敏感性脂肪酶磷酸化的抑制，表明脂解的调节更好。
在常规饲料喂养的野生型小鼠中，连续14天皮下输注去甲肾上腺素（NE）增加了血浆NE水平，并损害了胰岛素作用，而不影响体重。
长期过度营养
喂养高脂饮食（HFD）12周的野生型小鼠表现出儿茶酚胺抵抗。神经记录确认在野生型小鼠喂养HFD 16周后，交感神经系统（SNS）活动升高。在喂养HFD 10到12周后，这些小鼠表现出葡萄糖不耐受以及去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素和胰高血糖素水平升高，表明对抗胰岛素作用的机制活化增加。
HFD诱导的野生型小鼠脂肪组织功能障碍的特征是白色脂肪组织中脂肪生成酶表达减少、脂肪细胞尺寸增大，以及炎症、纤维化和衰老标志物增加。
THΔper 小鼠在发展儿茶酚胺耐受性方面得到了保护。这些小鼠在高脂饮食（HFD）喂养后，血浆去甲肾上腺素（NE）水平显著降低，表明外周交感神经系统（SNS）活动减少。这些小鼠尽管与野生型小鼠相比体重增加和脂肪量相似，但仍然保持了对葡萄糖不耐受的保护。THΔper 小鼠在高脂饮食喂养后，血浆去甲肾上腺素、肾上腺素和胰高血糖素水平显著降低，表明这些对抗调节激素的激活减少。
THΔper小鼠在高脂饮食诱导的脂肪组织功能障碍中得到了保护。它们在白色脂肪组织中维持了更高的脂肪生成酶表达，脂肪细胞尺寸较小，并表现出炎症、纤维化和衰老标志物的减少。
研究人员建议，他们的研究在理解肥胖引起的胰岛素抵抗方面是一个范式转变。SNS的过度激活而不是细胞胰岛素信号传导的受损是小鼠获得或避免胰岛素抵抗的主要驱动因素。
对2型糖尿病预防和治疗的影响可能是深远的。与任何告诉我们之前不知道的事情的好研究一样，还需要更多的研究来看看我们可以从中学到多少新东西。
更多信息： Kenichi Sakamoto et al, 过度营养通过增加交感神经系统活动导致胰岛素抵抗和代谢紊乱，细胞代谢 (2024)。 DOI: 10.1016/j.cmet.2024.09.012
期刊信息: 细胞代谢
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引用: 一项颠覆性研究发现，交感神经系统过度激活导致胰岛素抵抗 (2024年11月2日) 取自 https://medicalxpress.com/news/2024-10-insulin-resistance-sympathetic-nervous-paradigm.html
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